本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下用藥。
推薦劑量
本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為 200mg，每 2 周給藥一次，直至疾病進 展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
有可能觀察到非典型反應（例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病 灶，隨后腫瘤縮?。?；如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進展的初步證 據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或 減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案，請見表 1 所述。有關免疫相關性 不良反應管理的詳細指南，請參見[注意事項]。
表 1 推薦的派安普利單抗治療調(diào)整方案
目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能損害患 者不推薦使用。輕度肝功能損害患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行 劑量調(diào)整。
腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損害患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損害患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚無本品在 18 歲以下患者的臨床試驗資料。
老年人群
本品目前在＞65 歲的老年患者中應用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導下慎用，如需 使用，無需進行劑量調(diào)整。
給藥方法
本品應在專業(yè)醫(yī)生指導下靜脈輸注給藥，采用無菌技術進行稀釋。輸液宜在 60 分 鐘內(nèi)完成，無法耐受的患者可延長至 120 分鐘。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射 給藥。
給藥前藥品的稀釋指導如下： 溶液制備和輸液
?請勿搖晃藥瓶。
?藥瓶從冰箱取出后，稀釋前可在室溫下（25°C 或以下）最長放置 24 小 時。
?給藥前應目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種無 色至淡黃色澄明液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。
?抽取 2 瓶本品注射液（200mg），轉(zhuǎn)移到含有 9mg/ml（0.9％）氯化鈉溶 液的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為 1.0~5.0mg/ml。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混 勻。
?從微生物學的角度，本品一經(jīng)稀釋必須在下述規(guī)定時間范圍內(nèi)使用完畢，中途不得冷凍（＜0oC）。本品配伍稀釋穩(wěn)定性研究表明，稀釋配制后的 樣品在 2~8oC 避光可保存 24 小時，該 24 時包括 20~25°C 室內(nèi)光照下最多保存6 小時（6 小時包括給藥時間）。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器（孔徑 0.22 或 0.2μm）。
?請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。
? 本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與派安普利單抗相關的不良反應的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者人群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
本品的安全性信息來自 6 項單藥或聯(lián)合治療的臨床試驗，涉及 465 例患者。腫瘤類 型包括：經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（N=94）、鼻咽癌（N=130）、非小細胞肺癌（ N=56 ） 、 肝 細 胞 癌 （ N=54 ） 、 胃 癌 （ N=21 ） 、 卵 巢 癌 （ N=20 ） 、 膽管癌（N=12）、胰腺癌（N=11）、食管鱗癌（N=11）、結(jié)直腸癌（N=8）、小細胞肺癌（ N=7 ） 、 子 宮 內(nèi) 膜 癌 （ N=7 ） 、 頭 頸 鱗 癌 （ N=5 ） 、 宮頸癌 （ N=5 ） 、 乳腺癌（ N=4 ） 、 腎癌 （ N=4 ） 、 神經(jīng)內(nèi) 分 泌 腫 瘤 （ N=3 ） 、 間 皮 瘤 （ N=3 ） 、 脊索瘤（N=2）、黑色素瘤（ N=2）、其他腫瘤類型（ N=6）。上述研究中 372 例接受了200mg 每 2 周 1 次的派安普利單抗單藥治療，77 例接受了 200mg 每 3 周 1 次的派安普利單抗聯(lián)合化療/靶向治療，16 例分別接受了 1mg/kg , 3mg/kg 和 10mg/kg 每 2 周 1 次的派安普利單抗治療。派安普利單抗中位給藥時間為 5.1 個月（范圍：0.3-32.6 月），45.6％的患者接受派安普利單抗治療≥6 個月，24.9％的患者接受派安普利單抗治療≥12個月。
接受派安普利單抗治療的 465 例患者中所有級別的不良反應發(fā)生率為 73.8％，發(fā)生 率≥10％的不良反應包括：甲狀腺功能減退癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、天門 冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、貧血。
3 級及以上不良反應發(fā)生率為 19.6％，發(fā)生率≥1％的不良反應包括：血小板計數(shù)降 低、貧血、中性粒細胞計數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、肺部感染。
臨床試驗中的不良反應 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
AK105-201 研究為一項在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋 巴瘤患者中開展的開放、多中心、單臂、I/II 期臨床試驗，評估派安普利單抗單藥的安 全性和有效性。94 例患者入組并接受派安普利單抗 200mg，每 2 周給藥一次。中位派 安普利單抗的暴露時間為 14.8 個月（范圍：1.8-24.7 月），91.5％的患者派安普利單抗 治療≥6 個月，76.6％的患者派安普利單抗治療≥12 個月。
本研究中，所有級別的不良反應發(fā)生率為 95.7％。發(fā)生率≥10％的不良反應為甲狀 腺功能減退癥、發(fā)熱、皮疹、貧血、骨骼肌肉疼痛、輸液相關反應。3 級及以上的不良 反應發(fā)生率為 26.6％，發(fā)生率≥2％的包括皮疹、高脂血癥、肺部感染。與藥物相關的 嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率為 10.6％，未發(fā)生超過 1 例患者的與藥物相關的 SAE。
5 例（5.3％）患者因不良反應永久停止派安普利單抗治療，分別為 2 例免疫介導性 肺炎（1 例 2 級；1 例 3 級）、1 例嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥（5 級）、1 例腎損 傷（IgA 腎病，3 級）、1 例系膜增生性腎小球腎炎（2 級）。20 例（21.3％）患者因不 良反應暫停派安普利單抗治療，發(fā)生率≥2％導致暫停給藥的不良反應包括白細胞減少 癥和甲狀腺功能減退癥。
該研究中，接受派安普利單抗單藥治療的患者中不良反應（發(fā)生率≥5％）匯總見表 2，實驗室檢查異常（發(fā)生率≥10％）見表 3。
*本說明書中的不良反應定義為： 研究者判斷為與研究藥物肯定相關、可能相關或無法判斷的CTCAE 1 級和 2 級不良事件，除外研究者判斷可能無關、肯定無關的不良事件；研究者判斷為與研究藥物肯定相關、可能相關、可能無關或無法判斷的 CTCAE 3 級及以上不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為 2020 年 11 月 08 日。
? 首選術語依據(jù) ICH 國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）22.0 中文版。
? 不良反應嚴重程度依據(jù) NCI-CTCAE v4.03。
對于同一 PT 發(fā)生多次的不良事件，只匯總一次。先按照 SOC 總發(fā)生率降序排列，再按照 PT 總發(fā)生率降序排列。
以下術語代表描述某種病癥的一組相關事件，而不是單一事件。
表 3 AK105-201 研究中發(fā)生率≥10％的實驗室檢查異常*
* 不良反應定義為：研究者判斷為與研究藥物肯定相關、可能相關或無法判斷的 CTCAE 1 級和 2 級 不良事件，除外研究者判斷可能無關、肯定無關的不良事件；研究者判斷為與研究藥物肯定相關、可能 相關、可能無關或無法判斷的 CTCAE 3 級及以上不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關的不良事件。數(shù) 據(jù)截止日期為 2020 年 11 月 08 日。
特定不良反應描述
本品的特定不良反應來自于上述 6 項臨床試驗共 465 例患者的安全性信息。以下信 息匯總了本品的免疫相關性不良反應數(shù)據(jù)。免疫相關性不良反應管理指南詳見[注意事項]。
免疫相關性肺炎
在接受本品治療的患者中，7 例（1.5％）發(fā)生免疫相關性肺炎，其中 1 級為 1 例（0.2％），2 級為 3 例（0.6％），3 級為 3 例（0.6％）。
至免疫相關性肺炎發(fā)生的中位時間為 3.6 個月（范圍：0.5-12.2 月），中位持續(xù)時 間為 1.4 個月（范圍：0.7-14.4 月）。1 例（0.2％）患者暫停本品治療，4 例（0.9％）患 者永久停止本品治療。7 例中 6 例（85.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少 40 mg/天強的松等效劑量），中位起始劑量為 62.5 mg/天（范圍：30.0-150.0 mg/天），中 位給藥持續(xù)時間為 0.8 個月（范圍：0.3-4.3 月）。7 例中 1 例（14.3％）患者緩解，至緩 解時間為 1.1 個月。
免疫相關性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受本品治療的患者中，3 例（0.6％）發(fā)生免疫相關性腹瀉或結(jié)腸炎，其中 2 例 發(fā)生 2 級免疫相關性腹瀉，1 例發(fā)生 2 級結(jié)腸炎。
至免疫相關性腹瀉或結(jié)腸炎發(fā)生的中位時間為 0.9 個月（范圍：0.6-10.1 月），中 位持續(xù)時間為 0.7 個月（范圍：0.5-0.8 月）。3 例（0.6％）患者均暫停本品治療。3 例 均未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少 40 mg/天強的松等效劑量）。3 例患者均緩解， 至緩解的中位時間為 0.7 個月（范圍：0.5-0.8 月）。
免疫相關性肝炎
在接受本品治療的患者中，3 例（0.6％）發(fā)生免疫相關性肝炎，均為 3 級。 至免疫相關性肝炎發(fā)生的中位時間為 0.9 個月（范圍：0.4-1.4 月），中位持續(xù)時間
為 2.0 個月（范圍：0.1-3.7 月）。2 例（0.4％）患者暫停本品治療，1 例（0.2％）患者永久停止本品治療。3 例中 2 例（66.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少 40 mg/天強的松等效劑量），起始劑量為分別為 100 mg/天和 112.5 mg/天，給藥持續(xù)時間分別為 0.4 個月和 2.5 個月。 3 例中 2 例（66.7％）患者緩解，至緩解時間分別為 0.1 個月和2.0 個月。
免疫相關性腎炎
在接受本品治療的患者中共 2 例（0.4 ％）發(fā)生免疫相關性腎炎， 2 級為 1 例（0.2％），3 級為 1 例（0.2％）。
至免疫相關性腎炎的發(fā)生時間分別為 5.4 個月和 8.0 個月，持續(xù)時間分別為 8.5 個月 和 6.1 個月。2 例（0.4％）患者均永久停止本品治療，均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少 40 mg/天強的松等效劑量），起始劑量分別為 40 mg/天和 50 mg/天，給藥持續(xù) 時間分別為 0.4 個月和 4.2 個月。2 例中，1 例患者緩解，至緩解時間為 8.5 個月。
免疫相關性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺功能減退
在接受本品治療的患者中，75 例（16.1％）發(fā)生免疫相關性甲狀腺功能減退，1 級 為 42 例（9.0％），2 級為 33 例（7.1％）。
至免疫相關性甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為 2.8 個月（范圍：0.5-14.5 月）， 中位持續(xù)時間為 4.6 個月（范圍：0.2-23.9 月）。9 例（1.9％）患者暫停本品治療。75例中 44 例（58.7％）患者接受甲狀腺激素替代治療。75 例中 31 例（41.3％）患者緩解， 至緩解的中位時間為 1.4 個月（范圍：0.5-9.4 月）。
甲狀腺功能亢進
在接受本品治療的患者中，29 例（6.2％）發(fā)生免疫相關性甲狀腺功能亢進，1 級為25 例（5.4％），2 級為 4 例（0.9％）。
至免疫相關性甲狀腺功能亢進發(fā)生的中位時間為 1.4 個月（范圍：0.3-9.7 月），中 位持續(xù)時間為 1.4 個月（范圍：0.5-26.0 月）。2 例（0.4％）患者暫停本品治療。29 例 中 5 例（17.2％）患者接受抗甲狀腺藥物治療。29 中 24 例（82.8％）患者緩解，至緩解 的中位時間為 1.4 個月（范圍：0.5-4.7 月）。
其他甲狀腺疾病
在接受本品治療的患者中，7 例（1.5％）發(fā)生其他甲狀腺疾病，包括：4 例發(fā)生甲 狀腺炎，其中 1 級為 3 例（0.9％），2 級為 1 例（0.6％）；1 例發(fā)生 1 級甲狀腺功能檢 查異常；1 例發(fā)生 2 級甲狀腺腫塊；1 例發(fā)生 2 級自身免疫性甲狀腺病。
至其他甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為 2.8 個月（范圍：1.0-6.6 月），中位持續(xù)時間 為 3.0 個月（范圍：0.5-27.8 月）。3 例（0.6％）患者暫停本品治療。7 例中 2 例（28.6％）患者接受抗甲狀腺藥物治療。7 例中 3 例（42.9％）患者緩解，至緩解的中位時間為 1.0 個月（范圍：0.5-1.9 月）。
垂體炎
在接受本品治療的患者中，3 例（0.6％）發(fā)生免疫相關性垂體炎，其中 2 級為 1 例（0.2％），3 級為 2 例（0.4％）。
至免疫相關性垂體炎發(fā)生的時間為 7.2 個月（范圍：3.9-26.0 月），中位持續(xù)時間 為 1.4 個 月 （ 范 圍： 0.3-1.8 月）。 2 例（ 0.4％ ） 患 者 暫 停 本 品治療 。 3 例中 1 例（33.3％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少 40 mg/天強的松等效劑量），起始劑 量為 50 mg/天，給藥持續(xù)時間為 0.7 個月。3 例中 2 例（66.7％）患者緩解，至緩解時間 分別為 0.3 個月和 1.4 個月。
高血糖癥及 1 型糖尿病
在接受本品治療的患者中，4 例（0.9％）發(fā)生 1 級免疫相關性血葡萄糖升高。 至免疫相關性血葡萄糖升高發(fā)生的時間為 8.5 個月（范圍：1.4-15.9 月），中位持續(xù)時間為 1.4 個月（范圍：0.4-3.0 月）。4 例（0.9％）患者均未暫停本品治療，未接受胰島素替代治療。4 例中 1 例（25.0％）患者緩解，至緩解時間為 0.53 個月。
免疫相關性皮膚不良反應
在接受本品治療的患者中，27 例（5.8％）發(fā)生免疫相關性皮膚不良反應，1 級為14 例（3.0％），2 級為 7 例（1.5％）， 3 級為 6 例（1.3％）。
至免疫相關性皮膚不良反應發(fā)生的中位時間為 1.2 個月（范圍：0.1-11.3 月），中 位持續(xù)時間為 1.7 個月（范圍：0.3-27.1 月）。6 例（1.3％）患者暫停本品治療，2 例（0.4％）患者永久停止本品治療。27 例中 1 例（3.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治 療（至少 40 mg/天強的松等效劑量），起始劑量為 60 mg/天，給藥持續(xù)時間分別為 0.2個月。27 例中 18 例（66.7％）患者緩解，至緩解的中位時間為 1.1 個月（范圍：0.3-16.6月）。
免疫相關性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應
在接受本品治療的患者中，1 例（0.2 ％）發(fā)生 2 級免疫相關性神經(jīng)損傷。 至免疫相關性神經(jīng)損傷發(fā)生的時間為 7.1 個月，持續(xù)時間為 6.1 個月?；颊邥和１酒分委?，接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少 40 mg/天強的松等效劑量），起始劑量為50mg/天，給藥持續(xù)時間為 0.4 個月。至數(shù)據(jù)截止日，患者在恢復中。
本品臨床試驗中未發(fā)生的其他 PD-1/PD-L1 抗體報道的（≤1％）免疫相關性不良反應： 血管與淋巴管類疾?。貉苎?、全身炎癥反應綜合征； 心臟器官疾?。盒陌?、心肌炎、心肌梗死；
眼器官疾?。悍裉?小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄 膜炎、角膜炎、結(jié)膜炎、虹膜炎；
免疫系統(tǒng)疾?。簩嶓w器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主??； 各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：多發(fā)性肌炎、關節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙、肌炎；
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合 征（Guillain-Barrésyndrome）、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、風濕性多肌痛 癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）；
皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome， SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、類天皰瘡、大皰 性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎；
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀?、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織 細 胞 增 生 性 壞 死 性 淋 巴 結(jié) 炎 （ histiocytic necrotizing lymphadenitis ，又名 Kikuchi lymphadenitis）；
消化系統(tǒng)疾?。何秆住⑹改c炎、口腔黏膜炎、胰腺炎； 腎臟疾?。耗I病綜合征。
輸液相關反應
在接受本品治療的患者中， 17 例（3.7％）出現(xiàn)輸液相關反應/超敏反應，其中 16例（3.4％）出現(xiàn)輸液相關反應，1 級為 3 例（0.6％），2 級為 13 例（2.8％）；1 例（0.2％）出現(xiàn) 4 級超敏反應。2 例（0.4％）患者暫停本品治療，1 例（0.2％）患者永久停止本品治療。4 例（0.9％）患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。17 例患者癥狀均痊愈。
免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。因此比較 不同產(chǎn)品的 ADA 發(fā)生率時應慎重。
抗藥抗體檢測流程為，通過電化學發(fā)光方法篩選，進一步確證血清中抗藥抗體和 抗體滴度，再經(jīng)過驗證的配體結(jié)合方法檢測血清中抗藥中和抗體（Nab）。在接受本品
200mg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次治療的可評價 334 例中國患者中，46 例（13.8％）患者 檢測到治療期間出現(xiàn)的 ADA?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷 ADA 產(chǎn)生對本品藥代動力 學、安全性及有效性有明顯影響。

免疫相關不良反應
接受派安普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關不良反應，包括嚴重病例。免疫相 關不良反應可能發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可累及任何組織器官。患者在接受 派安普利單抗治療期間及治療結(jié)束后一段時間內(nèi)，應在醫(yī)生建議及指導下定期或不定 期通過對相關檢驗指標或臟器功能進行檢測，從而及時盡早發(fā)現(xiàn)不同時間點出現(xiàn)的免 疫相關不良反應。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相 關不良反應是可逆的，并且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處 理。整體而言，對于大部分 2 級以及某些特定的 3 級和 4 級免疫相關性不良反應需暫停 給藥。對于 4 級及某些特定的 3 級免疫相關性不良反應需永久停止本品治療（參見[用法用量]）。對于 3 級和 4 級及某些特定的 2 級免疫相關不良反應，根據(jù)臨床指征，給 予皮質(zhì)類固醇治療（1-2mg/kg/天強的松等效劑量），直至改善到≤1 級。皮質(zhì)類固醇需 至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發(fā)。如果 不良反應在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫 抑制劑治療。
本品給藥后任何復發(fā)性 3 級免疫相關不良反應，末次給藥后 12 周內(nèi) 2 級或 3 級免 疫相關不良反應未改善到 0~1 級（除外內(nèi)分泌疾?。约澳┐谓o藥后 12 周內(nèi)皮質(zhì)類 固醇未能降至≤10mg/天強的松等效劑量，應永久停止本品治療。
免疫相關性肺炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關性肺炎的報告（參見[不良反應]）。應監(jiān)測患者是否有肺炎臨床癥狀和體征，如咳嗽、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、缺氧表現(xiàn)等，以及影像學異常改變（例如：局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤）。既往存在肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺病、非特異性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化等）的患者，不定期行肺功能檢查。疑似免疫相關性肺炎病例應采用影像學隨診、肺功能、動脈血氧飽和度等檢查進行評估和確認，并排除感染（例如，痰/血/尿培養(yǎng)及藥敏等檢查）、疾病相關等其他病因。發(fā)生 2 級免疫相關性肺炎應暫停本品治療，發(fā)生 3 級、4 級或復發(fā)性 2 級免疫相關性肺炎應永久停止本品治療（參見[用法用量]）。
免疫相關性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受本品治療的患者中 有免疫相關性腹瀉及結(jié)腸炎的報告 （ 參 見[ 不良反應]）。應監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他腸炎相關癥狀和體征，如腹痛、粘液便或血樣 便，并排除感染和疾病相關性病因。應考慮腸穿孔的潛在風險，必要時行影像學和/或 內(nèi)鏡檢查以確認。對于 2 級或 3 級免疫相關性腹瀉或結(jié)腸炎，應暫停本品治療。對于 4 級或復發(fā)性 3 級免疫相關性腹瀉或結(jié)腸炎應永久停止本品治療（參見[用法用量]）。
免疫相關性肝炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關性肝炎的報告（參見[不良反應]）。在本品治療前患者應接受肝功能檢查及評估。治療期間應定期監(jiān)測患者肝功能的變化，及觀察是否出現(xiàn)肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與基礎疾病相關的病因。如發(fā)生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。對于 2 級免疫相關性肝炎，應暫停本品治療。對于 3 級或 4 級免疫相關性肝炎，應永久停止本品治療（參見[用法用量]）。
免疫相關性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺疾病
在接受本品治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀 腺功能減退和甲狀腺炎等（參見[不良反應]）。應密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化 及相應的臨床癥狀和體征，考慮抗甲狀腺自身抗體檢查。
對于癥狀性 2 級或 3 級甲狀腺功能減退（例如：無法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā) 脫落、畏寒、便秘、抑郁等），應暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治 療。對于癥狀性 2 級或 3 級甲狀腺功能亢進（例如：無法解釋的心悸、出汗、進食、體 重減少等），應暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急 性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予激素治療。當甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進 的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對于 4 級甲狀 腺功能亢進或甲狀腺功能減退，須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當 的激素替代治療。發(fā)生其他甲狀腺疾病時應對患者甲狀腺功能的變化進行監(jiān)測。（參 見[用法用量]）。
垂體炎 在接受本品治療的患者中有垂體炎的報告（參見[不良反應]）。應密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。監(jiān)測和評估垂體相關的激素水平，必要時行功能試驗，考慮垂體 MRI 檢查和自身免疫性抗體檢查。對于癥狀性 2 級或 3 級垂體炎，應暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于 4 級垂體炎，必須永久停止本品治療。應繼續(xù)監(jiān)測垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代治療（參見[用法用量]）
高血糖癥及 1 型糖尿病 在接受本品治療的患者中出現(xiàn)了高血糖癥（參見[不良反應]）。應密切監(jiān)測患者的血糖水平或其他糖尿病癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于 1 型糖尿病伴 3 級高血糖癥，應暫停本品。對于 1 型糖尿病伴 4 級高血糖癥，須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，保證適當?shù)囊葝u素替代治療（參見[用法用量]）。
腎上腺功能不全
應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，并排除其他病因。監(jiān)測 和評估腎上腺功能相關的激素水平，必要時行功能試驗。對于癥狀性 2 級腎上腺功能不 全，應暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對于 3 級 或 4 級腎上腺功能不全須永久停用本品。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代 療法。（參見[用法用量]）。
免疫相關性腎炎 接受本品治療的患者中有免疫相關性腎炎的報告（參見[不良反應]）。應定期監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎功能的變化，及監(jiān)測是否有腎炎相關的癥狀和體征。多數(shù)無癥狀患者出現(xiàn)血肌酐升高。如發(fā)生免疫相關性腎炎，應增加腎功能檢測頻率。應排除腎功能損傷的其他病因。對于 2 級或 3 級血肌酐升高，應暫停本品治療，給予皮質(zhì)類固醇治療。4 級血肌酐升高應永久停止本品治療（參見[用法用量]）
免疫相關性皮膚不良反應
接 受 本 品 治 療 的 患 者 中 有 免 疫 相 關 性 皮 膚 不 良 反 應 的 報 告 （ 參 見 [不 良 反 應]）。應監(jiān)測患者的強烈或廣泛性的皮膚不良反應，及時記錄病變的類型特征和程 度變化，并排除其他病因。對 1 級或 2 級皮疹，可在醫(yī)生指導下繼續(xù)本品治療，并對癥 治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生 3 級皮疹時應暫停本品治療，并對癥治療或進行 局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生 4 級皮疹、確診 SJS 或 TEN 時應永久停止本品治療（參見[用法用量]）。
免疫相關性心肌炎 應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心肌炎的臨床癥狀和體征 。對于疑似免疫相關性心肌炎，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因，并進行心肌酶譜標志物等相關檢查。發(fā)生 2 級心肌炎時，應暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復至 0~1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生 3 級或 4 級心肌炎的患者應永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等（參見[用法用量]）。
免疫相關性胰腺炎 應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)胰腺炎的臨床癥狀和體征；在治療開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時進行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像學檢查。發(fā)生 3 級或 4 級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 級或 3 級胰腺炎時，應暫停本品治療。發(fā)生 4 級胰腺炎或任何級別復發(fā)的胰腺炎時，應永久停止本品治療（參見[用法用量]）。
免疫相關性血小板減少癥 應密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征（如牙齦出血、瘀斑、血尿等），并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生 3 級血小板減少時，應暫停本品治療，給予對癥支持治療，直至改善至 0~1 級，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始本品治療。發(fā)生 4 級血小板減少時，永久停止本品治療并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療（參見[用法用量]）。
免疫相關性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應 外周神經(jīng)毒性
接受本品治療的患者中有免疫相關性神經(jīng)損傷的報告（參見[不良反應]）。應 密切監(jiān)測患者的運動和感覺神經(jīng)系統(tǒng)異常的癥狀和體征。發(fā)生 2 級外周神經(jīng)毒性應暫停 本品治療，3 級或 4 級外周神經(jīng)毒性必須永久停止本品治療（參見[用法用量]）。
重癥肌無力 應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)肌張力改變的癥狀和體征，并排除其他病因。必要時行肌電圖及乙酰膽堿受體抗體滴度等檢測。發(fā)生 2 級重癥肌無力應暫停本品治療，給予口服吡啶斯的明治療，可根據(jù)癥狀增加劑量，并考慮開始給予皮質(zhì)類固醇治療。3 級或 4級重癥肌無力必須永久停止本品治療，開始皮質(zhì)類固醇治療。根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療（參見[用法用量]）。
其他免疫相關性不良反應 對于其他疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因。根據(jù)不良反應的嚴重程度，首次發(fā)生 2 級或 3 級免疫相關性不良反應，應暫停本品治療，需要時給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善，可在醫(yī)生指導下皮質(zhì)類固醇減量后重新開始派安普利單抗治療。對于任何復發(fā)性 3 級免疫相關性不良反應（除外內(nèi)分泌疾
?。┖腿魏?4 級免疫相關性不良反應，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療。（參見[用法用量]）。
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤異基因干細胞移植的并發(fā)癥在同類抗 PD-1 抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進行異體造血干細胞移植（HSCT），均有致命和嚴重并發(fā)癥報道。移植相關并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主?。℅VHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低強度預處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病（VOD）和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關并發(fā)癥，并及時進行干預。需要評估同種異體 HSCT 之前或之后使用抗 PD-1 抗體治療的獲益與風險。
輸液相關反應 在接受本品治療的患者中已觀察到輸液相關反應（參見[不良反應]）。輸液期間需密切觀察臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、僵硬、瘙癢、低血壓、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速；也可能發(fā)生罕見的危及生命的反應。
對于發(fā)生 1 級輸液相關反應的患者，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受本品治療；發(fā)生 2 級 輸液相關反應者，可降低滴速或暫停給藥，可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥， 當癥狀緩解后可考慮恢復用藥并密切觀察；發(fā)生 3 級或 4 級輸液相關反應時須立即停止 輸液并永久停止本品治療，給予適當?shù)乃幬镏委煟▍⒁奫用法用量]）。
對駕駛和操作機器能力的影響 基于本品可能出現(xiàn)乏力等不良反應（參見[不良反應]），因此，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌 本品尚未與其他醫(yī)藥產(chǎn)品進行配伍性研究，因此本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合，也不應與其他醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相通的靜脈通道合并輸注。

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
AK105-201 研究為一項在既往經(jīng)過至少二線系統(tǒng)性治療的復發(fā)/難治經(jīng)典型霍奇金 淋巴瘤患者中開展的開放性、多中心、單臂、I/II 期臨床試驗，評價派安普利單抗單藥 的有效性和安全性。入組的患者為經(jīng)中心實驗室病理確診、并且經(jīng)過至少二線系統(tǒng)化 療治療失敗的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一個可測量病灶（定義為淋巴結(jié)病變最長徑＞1.5 cm 或結(jié)外病灶的最長徑＞1.0 cm，且 FDG-PET-CT 陽性病變），ECOG 體力狀態(tài)評分≤1 分。結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型的霍奇金淋巴瘤或灰區(qū) 淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤侵犯、活動性自身免疫性疾病、間質(zhì)性肺炎、既往使用 過抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體或任何其他針對 T 細胞共刺激或檢查點途徑的 抗體或藥物治療、首次給藥前 90 天內(nèi)接受過自體造血干細胞移植、首次給藥前 4 周之 內(nèi)接受最后一次放療或最后一劑抗腫瘤治療（化療、靶向治療或腫瘤栓塞術等）、人 類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、未治療的慢性乙型肝炎或慢性乙型肝炎病毒（HBV） DNA 超過 500 IU/mL 或活動性的丙型肝炎患者均被排除。
患者接受派安普利單抗 200mg 靜脈輸注，每 2 周 1 次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接 受的毒性，治療期間不允許升高或降低劑量，允許劑量延遲。腫瘤影像學評估采用增 強 CT 和 PET-CT。增強 CT 檢查時間為篩選期、第 8、16、24 周以及之后的每 12 周，
48 周后每 16 周；PET-CT 檢查時間為篩選期、第 8、16、24 周。若在其他未計劃進行PET-CT 評估的時間點 CT 判定 CR 或 PD，可以增加 PET-CT 檢查。
入組 94 例患者均為中國患者，全分析人群（FAS）定義為：所有至少接受了 1 次 任何劑量的派安普利單抗治療，經(jīng)中心實驗室病理確診為 cHL，且復發(fā)或難治。關于 復發(fā)或難治的定義需符合以下要求之一：（1）挽救化療后接受自體干細胞移植，之后 復發(fā)或進展；（2）對于未接受自體干細胞移植的患者，則要求：第一線化療須為全身 多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。對于難治患者， 指療程≥2 周期未達到 PR；或者療程≥4 周期未達 CR；如最佳療效或結(jié)束原因為 PD， 則療程數(shù)不作要求。對于復發(fā)患者，復發(fā)前至少接受過二線化療。至數(shù)據(jù)截止時，符 合上述 FAS 定義的患者共 85 例。
FAS 人群中，患者中位年齡為 31.9 歲（范圍：18-67 歲），其中男性占 61.2％?；?線時，患者的 ECOG 體力狀態(tài)評分均為 0 分或 1 分。最常見的病理亞型為結(jié)節(jié)硬化型
（68.2％），入組時臨床分期以 III、IV 期為主，占 83.5％?；€合并 B 癥狀的患者占37.6％，24.7％患者基線存在骨髓浸潤。所有患者既往均接受過化療，接受中位化療方案個數(shù)為 3 個（范圍：2-11），52.9％的患者既往接受化療方案個數(shù)≥3；16.5％既往接受過自體干細胞移植；48.2％既往接受過放療。
本研究的主要療效終點是由獨立影像評估委員會（IRRC）參照 Lugano2014 淋巴瘤 療效評價標準評價的客觀緩解率（ORR），定義為最佳療效為 CR 和 PR 的患者百分 率。次要療效終點是 由研究者評估的 ORR 、疾病控制率（DCR ）、緩解持續(xù)時間（DoR）、至緩解時間（TTR）和無進展生存期（PFS）。
85 例患者中位隨訪時間為 15.8 月（范圍：12.1 - 26.9 月），其關鍵有效性結(jié)果總結(jié) 見表 4。
本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條 件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能 否證實派安普利單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。

藥理作用
T 細胞中表達的 PD-1 受體與其配體 PD-L1 和 PD-L2 結(jié)合，可以抑制 T 細胞增殖和 細胞因子生成。部分腫瘤細胞的 PD-1 配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的 T 細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷 PD-1 活性可抑制腫瘤生長。 派安普利單抗是一種人源化免疫球蛋白 G1 單克隆抗體（IgG1），可與 PD-1 受體結(jié)合， 阻斷其與 PD-L1 和 PD-L2 之間的相互作用，阻斷 PD-1 通路介導的免疫抑制反應，包括 抗腫瘤免疫反應。
毒理研究
遺傳毒性: 尚未開展派安普利單抗遺傳毒性研究。
生殖毒性：
尚未開展派安普利單抗生育力試驗。食蟹猴 6 周和 13 周重復給藥毒性試驗中，派 安普利單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。
通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。 阻斷妊娠嚙齒類動物模型的 PD-L1 信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟 失增加。妊娠期間給予派安普利單抗有潛在的風險，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加?；谂砂财绽麊慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于派安普利單抗可增加發(fā)生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。 致癌性:尚未開展派安普利單抗致癌性研究。
其他毒性：
文獻資料顯示，在動物模型中，抑制 PD-1 信號通路可增加一些感染的嚴重程度和 增強炎癥反應。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明顯 降低，這與 PD-1 基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1 基因敲除小鼠 感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

本品的藥代動力學數(shù)據(jù)來自于 6 項臨床試驗（AK105-101、AK105-201、AK105-202、AK105-203、AK105-204 和 AK105-301 研究）的 332 例晚期惡性腫瘤患者的群體藥代動力學分析，及 29 例晚期惡性腫瘤患者的非房室模型藥代動力學分析。上述患者每 2 周接受劑量為 1、3、10 mg/kg 或 200 mg，或每 3 周接受 200 mg 本品。非房室模型分析結(jié)果顯示，單次給予本品后，在 1-10 mg/kg 劑量范圍內(nèi)派安普利單抗的藥物暴露量（峰濃度 Cmax 和 藥時曲線下面積 AUC0-14d）隨給藥劑量成比例增加。多次給藥（200mg，每 2 周 1 次）后，第 3 周期第 15 天時根據(jù)峰濃度 Cmax 和藥時曲線下面積AUC 計算的平均蓄積比分別為 1.82 和 2.80。
吸收
本品采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布基于群體藥代動力學分析，派安普利單抗注射液的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（±SD）為6.52 ±1.17 L。
消除
基于群體藥代動力學分析，派安普利單抗的平均清除率（±SD）為 0.238 ±0.105 L/天，平均消除半衰期（±SD）為 23.3 ±9.51 天。
特殊人群藥代動力學 兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。
腎損害
本品尚未開展直接評價腎功能損害對藥代動力學影響的臨床試驗。 基于群體藥代動力學分析，輕度或中度腎功能損害患者未對本品藥代動力學產(chǎn)生顯著影響。本品在重度腎功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。
肝損害 本品尚未開展直接評價肝功能損害對藥代動力學影響的臨床試驗。
基于群體藥代動力學分析，輕度或中度肝功能損害患者未對本品藥代動力學產(chǎn)生 顯著影響。本品在重度肝功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。