停藥 根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐, 如需停止服用左乙拉西坦, 建議逐漸停藥（例如：成人和體重 50 kg 或以上的青少年每隔 2~4 周, 每次減少 500 mg，每日 2 次；體重<50 kg 的兒童和青少年應(yīng)每隔 2 周，每次減少 10 mg/kg，每日 2 次）。 血細(xì)胞計(jì)數(shù) 左乙拉西坦給藥后，曾被描述過(guò)與之有關(guān)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少和全血細(xì)胞減少）。建議出現(xiàn)明顯無(wú)力、發(fā)熱、反復(fù)感染或凝血障礙的患者接受全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)。 腎功能不全 對(duì)于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調(diào)整，對(duì)于嚴(yán)重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進(jìn)行腎功能檢測(cè)，患者的服用劑量需參照[用法與用量]。 自殺 曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報(bào)道?；陔S機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物臨床研究進(jìn)行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風(fēng)險(xiǎn)的輕度增加。關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚屬未知。 因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時(shí)，患者（及患者的護(hù)理人）應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。 兒科人群 在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對(duì)兒童的成長(zhǎng)和青春期有影響。然而，在認(rèn)知、智力、成長(zhǎng)、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長(zhǎng)期影響仍未知。 對(duì)駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響 左乙拉西坦對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有輕度或中度的影響。 因?yàn)閭€(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對(duì)于這些患者，如果進(jìn)行技巧性操作時(shí)，如駕駛汽車(chē)、操作機(jī)械，建議給予警示。在確定患者從事這些活動(dòng)的能力不受影響之前，不建議患者駕駛汽車(chē)或操作機(jī)械。

有生育能力的女性 對(duì)于有生育能力的女性，應(yīng)給予專(zhuān)家意見(jiàn)。當(dāng)一名婦女計(jì)劃懷孕時(shí)，應(yīng)評(píng)估左乙拉西坦治療。與所有抗癲癇藥一樣，應(yīng)避免突然停用左乙拉西坦，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致突發(fā)性癲癇發(fā)作，可能對(duì)孕婦和未出生的胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。在可能的情況下，應(yīng)首選單藥治療，因?yàn)槎喾N抗癲癇藥（AED）治療的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)可能高于單藥治療，這取決于相關(guān)抗癲癇藥。 *孕婦 * 大量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數(shù)據(jù)（超過(guò) 1800 名，其中超過(guò) 1500 名暴露于妊娠早期）未提示嚴(yán)重先天畸形風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。關(guān)于宮內(nèi)暴露于左乙拉西坦單藥治療的兒童出生后其神經(jīng)發(fā)育狀況只有有限的證據(jù)。然而，目前的流行病學(xué)研究（針對(duì)大約 100 名兒童)并未提示神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲風(fēng)險(xiǎn)的增加。必須經(jīng)過(guò)仔細(xì)評(píng)估認(rèn)為是臨床需要后，左乙拉西坦可在懷孕期間使用。在這種情況下，建議使用最低有效劑量。妊娠期間的生理變化會(huì)影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦?jié)舛冉档鸵延袌?bào)道。在妊娠晚期，左乙拉西坦?jié)舛鹊慕档透黠@（最高降幅為妊娠前基線(xiàn)濃度的 60％）。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)。 哺乳 左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議病人在服藥同時(shí)哺乳。若在哺乳期間左乙拉西坦治療是必須的，則需權(quán)衡該治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)與哺乳的重要性。 生育能力 動(dòng)物研究表明左乙拉西坦對(duì)生育能力無(wú)影響。但尚無(wú)臨床研究資料，對(duì)人類(lèi)生育能力的潛在風(fēng)險(xiǎn)不詳。

體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時(shí)左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。 左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（[10％），不易產(chǎn)生因與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)篩選評(píng)估了藥物之間的潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用 苯妥英 左乙拉西坦（每日3000 mg）對(duì)難治性的癲癇病人苯妥英藥代動(dòng)力學(xué)特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。 丙戊酸鈉 左乙拉西坦（1500 mg每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特性。丙戊酸鈉500 mg每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物ucb L057的暴露水平和排泄。 對(duì)安慰劑對(duì)照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進(jìn)行了評(píng)估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動(dòng)力學(xué)特性。 兒童病人抗癲癇藥物的作用同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥，本品體內(nèi)表觀總清除率增加約22％。但無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。 其他藥物相互作用 口服避孕藥 服用左乙拉西坦（500 mg每日2次）不影響含有0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明本品不影響避孕藥功效。應(yīng)用口服避孕藥，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 地高辛 服用左乙拉西坦（1000 mg每日2次）不影響每日劑量0.25 mg地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（ECG）特性。應(yīng)用地高辛，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 華法令 服用左乙拉西坦（1000 mg每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動(dòng)力學(xué)特性。凝血時(shí)間不受左乙拉西坦影響。應(yīng)用華法令，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 丙磺舒 丙磺舒（500mg每日四次)，為腎小管分泌阻滯劑，會(huì)抑制左乙拉西坦的主要代謝物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學(xué)特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會(huì)影響代謝物的腎臟清除。目前無(wú)左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應(yīng)用其他主動(dòng)分泌藥物對(duì)藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。

藥理作用 左乙拉西坦/是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用`的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動(dòng)物模型中評(píng)估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對(duì)電流或多種致驚厥劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無(wú)抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)^致驚厥劑能模擬一些伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的人復(fù)雜部分發(fā)作的特征。左乙拉西坦對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定類(lèi)型癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。 體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦可抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常的神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步化和癲癇發(fā)作的傳播。 左乙拉西坦在濃度高至 10μM 時(shí)，對(duì)多種已知受體（如苯二氮卓類(lèi)、GABA、甘氨酸、NMDA）、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)無(wú)親和力。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)元電壓門(mén)控的鈉離子通道或 T-型鈣電流無(wú)影響，不直接易化 GABA 能神經(jīng)傳遞，但體外研-究顯示左乙拉西坦可對(duì)抗 GABA 激活電流和甘氨酸門(mén)控電流的負(fù)向調(diào)節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細(xì)胞的 N-型鈣電流。 在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)顯示該特異性結(jié)合位點(diǎn)是突觸囊泡蛋白 SV2A，該蛋白被認(rèn)為參與囊泡遞質(zhì)外排（出胞）。雖然左乙拉西坦結(jié)合 SV2A 的分子學(xué)意義尚不清楚，但是在聽(tīng)源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關(guān)類(lèi)似物與 SV2A 的親和力存在強(qiáng)弱次序，該親和力強(qiáng)弱與抗發(fā)作活性相關(guān)。這提示左乙拉西坦與 SV2A 蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機(jī)制有關(guān)。 毒理研究 *遺傳毒性 * 左乙拉西坦 Ames 試驗(yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞 CHO/HGPRT 基因突變?cè)囼?yàn)、CHO 細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物（ucb L057）在 Ames 試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在劑量高達(dá) 1800 mg/kg/天[以 mg/m2 或暴露量（AUC）計(jì)算，相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。 在動(dòng)物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時(shí)可產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予左乙拉西坦，劑量為 3600 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 12 倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加，發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為 1200 mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見(jiàn)母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 4 倍）時(shí)，可見(jiàn)胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加；劑量為 1800 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 12 倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見(jiàn)母體毒性；發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為 200 mg/kg/天。 雌性大鼠在妊娠期和哺乳期間經(jīng)口給予左乙拉西坦，在劑量 ≥ 350 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD）時(shí)，可見(jiàn)胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加、出生前和/或出生后生長(zhǎng)遲緩；在劑量為 1800 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 6 倍）時(shí)，可見(jiàn)幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為 70 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 0.2 倍），未見(jiàn)明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第三期和整個(gè)哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達(dá) 1800 mg/kg/天（以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 6 倍），未見(jiàn)對(duì)發(fā)育和母體的不良影響。 致癌性 大鼠摻食法給予左乙拉西坦 104 周，劑量為 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m2 或暴露量（AUC）計(jì)算，高劑量相當(dāng)于 MRHD 的 6 倍]，未見(jiàn)致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦 80 周，劑量為 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m2 或暴露量計(jì)算，高劑量相當(dāng)于 MRHD 的 2 倍），小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦 2 年，劑量為 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因無(wú)法耐受而降至 3000 mg/kg/天，該劑量以 mg/m2 計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 5 倍），未見(jiàn)致癌性。 *幼齡動(dòng)物毒性 * 幼齡大鼠（4~52 日齡給藥）和幼齡犬（3~7 周齡給藥）給藥劑量達(dá)到 1800 mg/kg/日[以 mg/m2 計(jì)算，分別相當(dāng)于 4~11 歲兒童和 12~17 歲青少年（體重 ≤ 50 kg）最大推薦劑量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。

左乙拉西坦是極易于/溶解和具有高度滲透性的化合物。呈線(xiàn)性代`謝，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。左乙拉西坦沒(méi)有性別、種族差異性和生理周期變異。左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示健康志愿者和病人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。 由于左乙拉西坦的吸收完全性和線(xiàn)性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量 mg/kg 進(jìn)行預(yù)測(cè)，因而沒(méi)有必要對(duì)左乙拉西坦^進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)。 成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關(guān)性（服用左乙拉西坦片劑或左乙拉西坦液體制劑 4 小時(shí)后，唾液/血液藥物濃度比是 1~1.7）。 成人和青少年 吸收 左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對(duì)生物利用度接近 100％。給藥 1.3 小時(shí)后，血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥 2 次，2 天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，單次 1000 mg 及 1000 mg 每日 2 次重復(fù)給藥后，典型的峰濃度為 31 和 43 μg/ml。吸收時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)，攝取食物不影響吸收程度。 分布 目前沒(méi)有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合（<10％）。分布容積為 0.5~0.7L/kg，接近身體總水量。 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過(guò)水解酶的乙酰胺化（給-藥劑量的 24％）。主要代謝產(chǎn)物 ucb L057，并不由肝色素 P450 轉(zhuǎn)運(yùn)體系轉(zhuǎn)化而來(lái)。體內(nèi)大部分組織包括血細(xì)胞均可測(cè)定乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物 ucb L057 無(wú)藥理活性。 2 個(gè)少量代謝途徑也已經(jīng)確定，一個(gè)是羥化吡咯烷途徑（給藥劑量的 1.6％），另外是吡咯烷基團(tuán)開(kāi)環(huán)，大約占劑量的 0.9％。 其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的 0.6％。 目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無(wú)手性翻轉(zhuǎn)。 體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素 P450 異構(gòu)（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1 和 1A2）葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶（UGT16，UGT11 和 UGT［pl6.2］）和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。 在人體肝細(xì)胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。因而，左乙拉西坦和其他物質(zhì)共同應(yīng)用，通常不產(chǎn)生相互作用。反之亦然。 消除 成人血漿半衰期：7±1 小時(shí)，并不因給藥劑量不同，給藥途徑不同或者重復(fù)給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為 0.96 ml/分鐘/kg。 藥物主要從尿液中排泄約為劑量的 95％（大約 93％ 在 48 小時(shí)內(nèi)排泄）。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占 0.3％。 在開(kāi)始給藥的 48 小時(shí)內(nèi)，累計(jì)左乙拉西坦及其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的 66％ 和 24％。 左乙拉西坦和 UCBL057 腎臟清除率分別為 0.6 和 4.2 ml/分鐘/kg，這表明左乙拉西坦通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過(guò)腎小管分泌和腎小球?yàn)V過(guò)消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關(guān)。 老年病人 老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長(zhǎng)了 40％（10~11 小時(shí)）。這與腎臟功能下降有關(guān)。 兒童（4~12 歲） 單劑量給藥（20 mg/kg），兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為 6.0 小時(shí)（6~12 歲）。其表觀清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高 30％。 兒童（4~12 歲）重復(fù)口服（20~60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后 0.5~1 小時(shí)達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線(xiàn)下面積呈線(xiàn)性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為 5 小時(shí)，表觀體內(nèi)清除率約為 1.1 ml/分鐘/kg。 嬰兒和幼兒（1 個(gè)月~4 歲） 單劑量給予 10％ 口服溶液量（20 mg/kg）后，兒童患者（1 個(gè)月~4 歲）吸收迅速。給藥 1 小時(shí)后，血藥達(dá)峰。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3 小時(shí)）短于成人（7.2 小時(shí)），嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率（1.5 ml/分鐘/kg）快于成人（0.96 ml/分鐘/kg）。 主要代謝產(chǎn)物 UCBL057 量，兒童低于成人。 腎功能損害患者 腎功能損害患者，其左乙拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐的清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。 在腎病晚期無(wú)尿癥病人中，透析間期和透析期內(nèi)，藥物的血漿半衰期分別為 25 和 3.1 小時(shí)。 在 4 小時(shí)的透析過(guò)程中，51％ 左乙拉西坦被分級(jí)去除。 肝功能損害 在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒(méi)有相應(yīng)的變化。大部分嚴(yán)重肝功損害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于 50％，其主要原因是合并腎功能受損。