1.以下不良反應(yīng)在本說(shuō)明書其他部分詳述
合并HIV和HBV感染時(shí)，乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化（參見注意事項(xiàng)）。
新發(fā)生或惡化的腎損害(參見注意事項(xiàng)）。
骨質(zhì)流失和礦化缺陷（參見注意事項(xiàng)）。
免疫重建綜合征（參見注意事項(xiàng))。
2.臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)間所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，且可能無(wú)法反映出實(shí)際觀察到的發(fā)生率。
安全性評(píng)估是根據(jù)艾諾韋林Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)分析得出。該研究共有630例 HIV-1感染的成年初治受試者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其中 315例接受艾諾韋林 拉米夫定（3TC） 富馬酸替諾福韋二毗哄酯(TDF）組合治療方案，315例接受依非韋倫 3TC TDF組合治療方案。艾諾韋林 3TC TDF組每天一次、每次服用艾諾韋林（150mg)、TDF (300mg)和 3TC (300mg)。依非韋倫 3TC TDF 組每天一次、每次服用依非韋倫(600mg)、TDF(300mg)和3TC (300mg)。至48周時(shí)，艾諾韋林 3TC TDF組受試者暴露的平均時(shí)間為46.88周，依非韋倫 3TC TDF組受試者暴露的平均時(shí)間為47.17周。在48至96周拓展治療期，艾諾韋林 3TC TDF組有293例受試者繼續(xù)選用艾諾韋林 3TC TDF治療方案，至96周的平均暴露時(shí)間為91.1周，依非韋倫3TC TDF組有287例受試者從依非韋倫 3TC TDF治療方案轉(zhuǎn)至艾諾韋林 3TC TDF方案，至96周時(shí)受試者暴露的平均時(shí)間為47.9周。
3.上市后經(jīng)驗(yàn)
本品沒(méi)有上市后數(shù)據(jù)。請(qǐng)參見拉米夫定和富馬酸替諾福韋二叱呋酷的完整處方信息。
以下不良反應(yīng)是患者服用含拉米夫定或富馬酸替諾福韋二叱呋酯的藥物治療方案后鑒別的與拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。由于上市后不良反應(yīng)是非特定人群的自發(fā)性報(bào)告，人群大小未知，無(wú)法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
拉米夫定:
全身性:體內(nèi)脂肪重新分布或累積（參見注意事項(xiàng))。內(nèi)分泌和代謝:高血糖。
經(jīng)常性:虛弱。
血液和淋巴系統(tǒng):貧血（包括純紅細(xì)胞發(fā)育不全和治療中進(jìn)行性重貧血）。
肝臟和胰臟:乳酸酸中毒，肝脂肪變性，HBV治療后加重
超敏反應(yīng):過(guò)敏反應(yīng)，蕁麻疹。
骨骼肌肉:肌無(wú)力，磷酸肌酸激酶(CPK）升高，橫紋肌溶解癥。
皮膚:脫發(fā)，瘙癢。
富馬酸替諾福韋二毗呋酯:
免疫系統(tǒng)疾病:過(guò)敏反應(yīng)，包括血管神經(jīng)性水腫。
代謝和營(yíng)養(yǎng)性疾病:乳酸酸中毒,低鉀血癥，低磷血癥。
呼吸道、胸部和縱隔疾病:呼吸困難。
胃腸道疾病:胰腺炎，淀粉酶升高，腹疼。
肝膽疾病:肝脂肪變性，肝炎，肝酶升高（絕大多數(shù)是 AST，ALT和y-GT升高)。
皮膚和皮下組織疾病:皮疹。
骨骼肌肉和結(jié)締組織疾病:橫紋肌溶解癥,,骨質(zhì)軟化癥（表現(xiàn)為骨疼，可導(dǎo)致骨折)，肌無(wú)力，肌病。
腎臟和泌尿疾病:急性腎衰，腎衰，急性腎小管壞死，范可尼綜合征，近端腎小管疾病，間質(zhì)性腎炎（包括急性病例)，腎性尿崩癥，腎功能不全，肌酐升高，蛋白尿，多尿。
全身性和用藥部位疾病：虛弱。
列于上述機(jī)體系統(tǒng)的以下不良反應(yīng)，可能由近端腎小管疾病引:橫紋肌溶解癥，骨質(zhì)軟化癥、低鉀血癥,肌無(wú)力，肌病,低磷血癥。

1.合并HIV和HBV感染患者乙肝嚴(yán)重急性惡化
在啟動(dòng)抗病毒治療前，所有的HIV感染者應(yīng)當(dāng)檢測(cè)是否感染HBV。
在HIV-1和HBV 聯(lián)合感染且己停用拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(本品的兩種組分）的患者中，已經(jīng)報(bào)道了重度乙型肝炎的急性發(fā)作（例如，肝臟失代償和肝功能衰竭)。這種情形也可能發(fā)生中斷艾諾米替片治療。中斷艾諾米替片治療的合并感染 HIV和 HBV的患者，應(yīng)在中斷治療后的數(shù)月密切進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。由于肝炎治療后加重可引起肝臟失代償和肝衰竭，如合適，應(yīng)啟動(dòng)抗HBV治療，特別是患有肝病晚期或肝硬化病人。
2.肝功能異常
鑒于艾諾韋林Ⅲ期臨床試驗(yàn)中患者發(fā)生肝酶（ALT、AST 和y-GT〉升高現(xiàn)象，對(duì)于肝功能損害者，本品應(yīng)慎用。
3.新發(fā)生或惡化的腎損害
己有報(bào)道服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（艾諾米替片的活性成分之一）后發(fā)生急性腎衰和范可尼綜合征（腎小管損傷伴隨嚴(yán)重低磷血癥）等腎損害。艾諾米替片應(yīng)當(dāng)避免同時(shí)服用或近期服用腎毒性藥物（例如大劑量或重復(fù)給予非甾體類抗炎藥物（NSAIDS))。己有開始給予大劑量或者多劑量NSAIDS后發(fā)生急性腎衰竭的病例報(bào)道，這些患者有發(fā)生腎功能不全危險(xiǎn)。且服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后病情穩(wěn)定。有些患者需要住院甚至是腎臟替代療法。如果需要，具有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮非甾體抗炎藥的替代藥品。
持續(xù)或惡化的骨疼，四肢疼痛，骨折，和/或肌疼或無(wú)力，可能是進(jìn)端腎小管病的臨床表現(xiàn)，應(yīng)盡快評(píng)估這些患者的腎功能。
從開始采用艾諾米替片之前至治療過(guò)程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估患者血清肌酐，估算的肌酐清除率，尿糖和尿蛋白等指標(biāo)變化。慢性腎臟疾病患者，還應(yīng)監(jiān)測(cè)并評(píng)估血清磷的變化?；颊甙l(fā)生腎功能明顯降低或范可尼綜合征，應(yīng)停止服用艾諾米替片。對(duì)于有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括既往在接受阿德福韋酯治療期間出現(xiàn)腎臟事件的患者，建議在開始使用本品之前以及在本品治療期間定期對(duì)估計(jì)肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白進(jìn)行評(píng)估。
艾諾米替片中的拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯主要由腎臟排泄。如果估計(jì)肌酐清除率降至每分鐘50 mL以下，應(yīng)停用本品，因?yàn)槭褂霉潭▌┝繌?fù)方片劑無(wú)法達(dá)到拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯所需的給藥間隔調(diào)整。
4.藥物相互作用引起的不良反應(yīng)或病毒學(xué)反應(yīng)失敗
藥物相互作用,某些情況下可能引起：
治療失敗,可能產(chǎn)生耐藥。
艾諾米替片中某一活性成分暴露量增加導(dǎo)致可能的明顯不良反應(yīng)。參見藥物相互作用。
5.骨質(zhì)流失和礦化缺陷
骨密度(BMD）
成年HIV-1感染者參加的臨床試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二毗味酯（艾諾米替片活性成分之一)與 BMD 輕度下降、骨代謝的生化標(biāo)記物升高有關(guān)，提示骨轉(zhuǎn)換高于對(duì)照藥物。服用富馬酸替諾福韋二吡騁酯的受試者，其血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也更高。
尚不明確與富馬酸替諾福韋二吡哄酯相關(guān)的 BMD變化和生化標(biāo)志物變化對(duì)骨骼長(zhǎng)期健康和未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。對(duì)于有病理性骨折病史或者其他造成骨軟化癥或骨流失風(fēng)險(xiǎn)的成年HIV感染者，應(yīng)當(dāng)考慮評(píng)估 BMD。盡管未發(fā)現(xiàn)對(duì)鈣補(bǔ)充劑和維生素D的效果開展研究，但這樣的補(bǔ)充可能對(duì)所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅?huì)診或咨詢。
礦化缺陷:
己有報(bào)道骨軟化癥與近端腎小管病有關(guān)的病例，臨床表現(xiàn)為骨疼或四肢疼，可引發(fā)骨折?？赡芘c富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)。近端腎小管病變病例中也有關(guān)節(jié)痛、肌痛或者無(wú)力的報(bào)告。腎功能不全危險(xiǎn)的患者，在服用含富馬酸替諾福韋二吡哄酯的藥物治療期間，骨骼或者肌肉癥狀持續(xù)存在或者惡化，這時(shí)應(yīng)該考慮為與近端腎小管病變相關(guān)的低磷血癥和骨軟化癥。
6.免疫重建綜合癥
已有報(bào)道接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者發(fā)生免疫重建綜合征的報(bào)告。在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄酶治療的初始階段，免疫系統(tǒng)對(duì)隱匿或殘存的機(jī)會(huì)性感染（例如鳥分枝桿菌感染，巨細(xì)胞病毒，耶氏肺孢子蟲肺炎(PCP)或肺結(jié)核)產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答反應(yīng),有必要進(jìn)一步評(píng)估和治療。
已有報(bào)道，在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫性疾病（例如甲狀腺功能亢進(jìn)，多發(fā)性肌炎，格林巴利綜合征);其發(fā)生時(shí)間不定，可在啟動(dòng)治療后數(shù)月后發(fā)生。
7.與其他藥品合并給藥
本品是艾諾韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復(fù)方制劑。本品不得與含拉米夫定的其他藥品、含富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺的藥品或與阿德福韋酯合并給藥。

孕婦
動(dòng)物數(shù)據(jù)
艾諾韋林:ICR雄鼠從交配前8周至解剖給藥，ICR雌鼠從交配前2周至妊娠第6天連續(xù)經(jīng)灌胃給予艾諾韋林100、500、1500 mg/kg/天劑量，孕鼠未見流產(chǎn)和早產(chǎn)，未見明顯胚胎發(fā)育毒性，表見明顯親代毒性，雄鼠交配率下降或有下降趨勢(shì)。ICR雌鼠于妊娠第6~15天，每日經(jīng)口灌胃給予艾諾韋林 30mg/kg劑量（相當(dāng)于人體推薦劑量的0.96倍），未見明顯母體毒性及生殖毒性。新西蘭兔于妊娠第6~18天每天經(jīng)口灌胃給予艾諾韋林 20 mg/kg 劑量（相當(dāng)于人體推薦劑量2.56倍)，孕兔未見死香。流產(chǎn)及早產(chǎn)，未見明顯的親代毒性及生殖毒性，孕兔未見明顯的胚胎-胎仔發(fā)育毒性。艾諾韋林可經(jīng)母兔胎盤轉(zhuǎn)至胎仔體內(nèi)。
拉米夫定:在器官形成期間（妊娠7-16天[大鼠]，8-20天[兔]，妊娠大鼠分別口服拉米夫定90、600、 4000 mg/kg /天劑量，妊娠兔口服拉米夫定90，300、1000 mg/kg/天劑量，大鼠和兔血清濃度(Cmax）超出人體推薦日劑量暴露35倍的劑量時(shí)。未發(fā)現(xiàn)歸因于拉米夫定的胎兒畸形;當(dāng)兔系統(tǒng)暴露（AUC）與人體相似時(shí)，發(fā)現(xiàn)早期胚胎死亡，然而，大鼠口服拉米夫定后血清濃度(Cmax）超出人體推薦日劑量暴露35倍的劑量時(shí)，未發(fā)現(xiàn)早期胚胎死亡現(xiàn)象。研究表明，拉米夫定可通過(guò)妊娠大鼠胎盤進(jìn)入胎兒。在受精/胎兒出生前后發(fā)育研究中，從交配前至出生后20天，大鼠口服拉米夫定180、900、1400 mg/kg l天劑量，后代的發(fā)育，包括受精和繁殖性能，均未收到母體服用拉米夫定的影響。
替諾福韋:生殖毒性研究表明，大鼠和兔在接受比人體劑量（基于體表面積比較）高出14和19倍時(shí)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒發(fā)育有害的證據(jù)。
人體數(shù)據(jù)
艾諾韋林:尚未在妊娠女性中對(duì)艾諾韋林進(jìn)行充分且良好對(duì)照的研究。拉米夫定:APR已收到超過(guò)12000余份可能暴露于含拉米夫定治療組合的跟蹤報(bào)告。其中5400余份報(bào)告是關(guān)于第一個(gè)妊娠三月期的，5500余份是關(guān)于第二個(gè)妊娠三月期的，1800余份是關(guān)于第三個(gè)妊娠三月期的。含拉米夫定治療組合人群第一個(gè)妊娠三月期出生缺陷發(fā)生率為151/5008 (3.0％，95％CI:2.6％至3.5％);第二/第三個(gè)妊娠三月期出生缺陷發(fā)生率為210/7356(2.9％，95CI:2.5％ to 3.3％)。與美國(guó)參考人群的妊娠母親中出生缺陷背景發(fā)生率為2.7％相比，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和出生缺陷的之間關(guān)聯(lián)關(guān)系。
替諾福韋:APR 收到5500余份可能暴露于含替諾福韋二吡哄酯治療組合的跟蹤報(bào)告。其中 3900余份是關(guān)于第一個(gè)妊娠三月期的，1000余份是關(guān)于第二個(gè)妊娠三月期的，500余份是關(guān)于第三個(gè)妊娠三月期的。與美國(guó)參考人群的妊娠母親中出生缺陷背景發(fā)生率為2.7％相比，未發(fā)現(xiàn)替諾福韋和出生缺陷的之間關(guān)聯(lián)關(guān)系。
哺乳期婦女
目前尚無(wú)本品是否存在于人類乳汁中、對(duì)母乳喂養(yǎng)新生兒/嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。本品可分泌至哺乳期小鼠的乳汁中。不能排除其對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，故母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用本品。應(yīng)當(dāng)充分考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒/嬰兒發(fā)育和健康的獲益，母親對(duì)本品的臨床治療需求，以及本品或母體疾病情況對(duì)母乳喂養(yǎng)新生兒/嬰幾的任何潛在不良影響。
基于有限的數(shù)據(jù)，拉米夫定和替諾福韋均在人乳中檢實(shí)到時(shí)，艾諾韋林可在,ICR小鼠乳汁中檢測(cè)到。目前尚不清楚艾諾米替片或其它成分是否影響人乳產(chǎn)生,抑或影響母乳喂養(yǎng)的嬰兒。

目前完成了一項(xiàng)艾諾韋林與拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥物相互作用研究。艾諾韋林與拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡味酯聯(lián)合用藥時(shí)暴露量略有降低，拉米夫定與艾諾韋林聯(lián)合用藥時(shí)暴露量略有增加，藥物相互作用不明顯。
體外研究顯示，艾諾韋林僅在 CYP2C19中緩慢代謝，在 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和 CYP3A4大部分CYP酶中沒(méi)有明顯的代謝，艾諾韋林對(duì)不同CYP2C19表達(dá)水平的肝微粒體都能穩(wěn)定的緩慢代謝。艾諾韋林對(duì)CYP2C19有誘導(dǎo)或抑制作用的藥品可能會(huì)影響艾諾韋林的暴露量。CYP2C19誘導(dǎo)劑如阿司匹林、利福平、卡馬西平、潑尼松、炔諾酮等可能加快艾諾韋林的代謝，從而降低艾諾韋林血藥濃度。CYP2C19 抑制劑如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西咪替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、非爾氨酯、托吡酷、奧卡西平、雷貝拉唑、泮托拉唑、蚓噪美辛、酮康唑、氯霉素、莫達(dá)非尼、羧苯磺胺、噻蠶匹定等可能減弱艾諾韋林的代謝，從而增加艾諾韋林的血藥濃度。