本品必須在每天第一次進(jìn)食，喝飲料或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服（見(jiàn)注意事項(xiàng)：上消化道不良反應(yīng)），因?yàn)槠渌嬃希òǖV泉水）、食物和一些藥物有可能會(huì)降低本品的吸收（見(jiàn)注意事項(xiàng)、藥物相互作用）。等待時(shí)間少于30分鐘，或與食物，飲料(非白水)或其它藥物一起服下，會(huì)因減少吸收而減弱阿侖膦酸鈉的效果。 為盡快將藥物送至胃部，降低對(duì)食道的刺激，本品應(yīng)在清晨用一滿(mǎn)杯白水(175-250ml)送服，并且在服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當(dāng)天第一次進(jìn)食前，病人應(yīng)避免躺臥，本品不應(yīng)在就寢時(shí)及清早起床前服用。否則會(huì)增加發(fā)生食道不良事件的危險(xiǎn)（見(jiàn)注意事項(xiàng)上消化道不良反應(yīng)）。 如果飲食中鈣攝入不足，患者可額外補(bǔ)充鈣劑（見(jiàn)注意事項(xiàng)：礦物質(zhì)代謝）。對(duì)于維生素D缺乏的高風(fēng)險(xiǎn)患者（如年齡大于70歲，哺乳或慢性疾病），除了服用本品可能需要增加維生素D的補(bǔ)充量。對(duì)于胃腸道吸收不良綜合癥患者，可能需要補(bǔ)充較高劑量維生素D，可以考慮檢測(cè)25-羥維生素D水平。 維生素D的推薦攝入量為400IU-800IU/每天。阿侖膦酸鈉維D3 片的目的是每周應(yīng)用一片能提供相當(dāng)于每天400IU的維生素D。 對(duì)于老年人或輕中度腎功能不全患者（肌酐清除率35-60ml/分）不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。由于缺乏相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)不推薦在更嚴(yán)重的腎功能不全（肌酐清除率＜35ml/分）患者中應(yīng)用阿侖瞵酸鈉維D3 片。 治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥推薦劑量是本品每周一次，每次一片。 治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量推薦劑量是本品每周一次，每次一片。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的臨床研究 為期五年的臨床研究表明，和阿侖瞵酸鈉有關(guān)的不良事件一般較輕度，通常不需要停止治療。在臨床研究中，已在大約8000例接受阿侖膦酸鈉療的絕經(jīng)后女性中進(jìn)行了的安全性評(píng)估。
治療骨質(zhì)疏松癥
絕經(jīng)后女性
在兩個(gè)研究設(shè)計(jì)完全一致的、為期三、年安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心研究中（美國(guó)和多國(guó)，n=994），在阿侖膦酸鈉10mg/天組的196例患者和安慰劑組的397倒患者中，因任何臨床不良事件而導(dǎo)致的中止治療率分別為4.1％和6.0％。在骨折干預(yù)試驗(yàn)中（Fracture Intervention Trial，F(xiàn)IT，n=6459）在接受阿侖膦酸鈉5mg/天(2年)及10mg/天(延伸1年或2年）治療的3236倒患者中，因所有臨床不良事件而導(dǎo)致的中止治療率為9.1％，在3223例接受安慰劑治療的患者中中止治療率為10.1％。因上消化道不良事件而導(dǎo)致的中止率；阿侖膦酸鈉組為3.2％；安慰劑組為2.7％。在這些研究人群中，49-54％的患者在基線(xiàn)時(shí)具有胃腸道疾病史，54-89％的患者在研究的某個(gè)時(shí)間使用了非甾體類(lèi)抗炎藥或阿司匹林。在這些試驗(yàn)中，研究者判定為可能，很可能或明確與藥物相關(guān)的且在≥1％患者（阿侖膦酸鈉治療或安慰劑治療）中發(fā)生的不良事件列于下表。
*10mg/天治療3年 **5mg/天治療2年及10mg/天，延伸治療1年或2年。罕見(jiàn)皮疹和紅斑。在美國(guó)和多國(guó)試驗(yàn)中，在401例接受阿侖膦酸鈉5mg或20mg治療的患者中，不良事件發(fā)生情況相似。在這些試驗(yàn)中296倒接受阿侖臨酸鈉5mg或10mg延期2年治療的患者中（治療4年和5年）不良事件的發(fā)生與3年安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的所觀(guān)察到的結(jié)果相似。在延期試驗(yàn)階段，151例接受了阿侖膦酸鈉10mg/天治療的患者中，因所有臨床不良事件而導(dǎo)致的中止治療的患者比例與該試驗(yàn)前3年的結(jié)果相似。在一項(xiàng)為期1年、雙盲、多中心試驗(yàn)中、阿侖膦酸鈉70mg每周一次與阿侖膦酸鈉10mg每日一次的總體安全性和耐受性相似，被研究者判定為可能，很可能或明確與藥物相關(guān)的，并且在任意一治療組中的≥1％患者中發(fā)生的不良事件列于下表。
男性
兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心、在男性患者中進(jìn)行的研究中（阿侖膦酸鈉10mg/天為期2年研究和阿侖膦酸鈉70mg每周一次為期1年研究），因所有臨床不良事件而導(dǎo)致的中止治療率分別：為阿侖膦酸鈉10mg/天組為2.7％，安慰劑組10.5％；阿侖膦酸鈉70mg每周一次組為6.4％，安慰劑組8.6％。在這些試驗(yàn)中，研究者判定為可能，很可能或明確與藥物相關(guān)的且在≥2％患者（阿侖膦酸鈉或安慰劑）中發(fā)生的不良事件列于下表。 伴隨使用雌激素或雌激素/黃體酮產(chǎn)品在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的2項(xiàng)研究中（分別為期1年和2年、n=853），阿侖膦醣鈉10mg/天與雌激素和/或黃體酮聯(lián)合治療（n=354）的安全性和耐受性與單藥治療相似。阿侖膦酸鈉的其它研究預(yù)防絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥在3項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中、對(duì)1400多例服用阿侖膦酸鈉5mg/天治療2年或3年的40-60歲的絕經(jīng)后女性進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，在這些試驗(yàn)中，阿侖膦酸鈉5mg/天的總體安全性與安慰劑相似，在接受阿侖膦酸鈉5mg/天治療的642例患者中，因不良事件而中止治療的比率為7.5％，在648例接受安慰劑治療的患者中該比率為5.7％。在項(xiàng)為期1年、雙盲、多中心研究中、阿侖膦酸鈉35mg每周一次與阿侖膦酸鈉5mg/天的總體安全性和耐受性相似。以下表格所列出的為這些試驗(yàn)中的研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)、并且在阿侖膦酸鈉35mg每周一次或阿侖膦酸鈉5mg/天或安慰劑治療患者中發(fā)生率≥1％的不良事件。 治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥在兩項(xiàng)為期1年、安慰劑對(duì)照、雙盲；多種心研究中，正在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者服用阿侖膦酸鈉5mg/天和10mg/天的總體安全性和耐受性與安慰劑相似。以下表格所列出的為研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的、并且在阿侖膦酸鈉5mg/天或10mg/天或安慰劑浩療患者中的發(fā)生率≥1％的不良事件。 在研究的第2年（阿侖膦酸鈉；n=147)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥患者繼續(xù)接受治療，其總體安全性和耐受性與第1年的結(jié)果相似。 Paget骨?。ɑ涡怨茄祝┰谂R床試驗(yàn)中（骨質(zhì)疏松癥和Paget骨病），175例患者服用了3-12個(gè)月阿侖膦酸鈉40mg/天所報(bào)告的不良事件與服用阿侖膦酸鈉10mg/天的絕經(jīng)后女性報(bào)告的相似。然而，在服用阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）40mg/天的患者中，上消化道不良事件發(fā)生率明顯升高（阿侖膦酸鈉組和安慰劑組分別17.7％和10.2％）。1例因食管炎，2例因胃炎而中止治療。此外，Paget骨病患者接受其它二膦酸鹽治療時(shí)發(fā)生的肌肉骨骼疼痛（骨，肌肉或關(guān)節(jié)），在本研究中被研究者判定為可能，很可能或肯定與藥物相關(guān)，在阿侖膦酸鈉40mg/天治療的患者中的發(fā)生率大約為6％，而安慰劑治療患者中為1％，很少導(dǎo)致中止治療。在阿侖瞵酸鈉40mg/天治療和安慰劑治療的Paget骨病患者中，因臨床不良事件所致的中止治療率分別為6.4％和2.4％。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果在雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中、阿侖膦酸鈉組分別有18％和10％的病人發(fā)生無(wú)癥狀性、輕微且短暫的血清鈣和血清磷的下降、安慰劑組的發(fā)生率分別為12％和3％。但是血清鈣＜8.0mg/dL（2.0mM）或血清磷≤2.0mg/dL（0.65mM）發(fā)生率，兩組情況相似。阿侖膦酸鈉維D3 片一項(xiàng)在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者(n=682)和男性骨質(zhì)疏松癥患者（n=35）中進(jìn)行的為期15周、雙盲、多國(guó)試驗(yàn)中阿侖膦酸鈉維D3 片（70mg/2800IU）的安全性與阿侖膦酸鈉70mg每周一次相似。上市后經(jīng)驗(yàn)在阿侖膦酸鈉和本品被批準(zhǔn)后，已確定了下列不良反應(yīng)。目為這些反應(yīng)自愿報(bào)告于一個(gè)無(wú)法確定數(shù)量的人群中，所以并不能可靠地估計(jì)發(fā)生頻率，也不能可靠地確定與藥物暴露量之間的因果關(guān)系。全身反應(yīng)；過(guò)敏反應(yīng)，包括蕁麻疹和罕見(jiàn)的血管性水腫。曾經(jīng)報(bào)告服用阿侖膦酸鈉后發(fā)生一過(guò)性肌痛，不適和乏力癥狀，罕見(jiàn)發(fā)熱，通常與初始治療相關(guān)。在存在誘因條件時(shí)，會(huì)發(fā)生罕見(jiàn)的低鈣血癥。罕見(jiàn)外周水腫。胃腸道、惡心、嘔吐、食管炎、食管糜爛、食管潰瘍、罕見(jiàn)食管狹窄或穿孔及口咽潰瘍。曾經(jīng)報(bào)告有胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴(yán)重并伴并發(fā)癥（見(jiàn)注意事項(xiàng)及用法用量）。偶爾有報(bào)道局限性頜骨壞死，可能與拔牙和/或局部感剝(包括骨髓炎)愈合延遲有關(guān)（見(jiàn)注意事項(xiàng)頜骨壞死）。肌肉骨髂：骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛、罕見(jiàn)嚴(yán)重和/或致殘的情況（見(jiàn)注意事項(xiàng)，關(guān)節(jié)腫脹，股骨干低能量骨折（見(jiàn)注意事項(xiàng)肌肉骨骼疼痛）。神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、眩暈、味覺(jué)障礙。皮膚：皮疹（偶伴對(duì)光過(guò)敏）、搔癢、脫發(fā)。罕見(jiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)、包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死溶解。特殊感覺(jué)：罕見(jiàn)眼葡萄膜炎，鞏膜炎或鞏膜外層炎。

警告和注意事項(xiàng)
阿侖膦酸鈉維D3 和其它二膦酸鹽類(lèi)產(chǎn)品一樣，可能對(duì)上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。在服用阿侖膦酸鈉治療的病中，曾經(jīng)報(bào)道的食管不良事件有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛、偶爾出血、罕有食管狹窄或穿孔的報(bào)告。其中有些病例，因這些病情嚴(yán)重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)病人如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品并就醫(yī)。在下列患者中、發(fā)生嚴(yán)重食管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更大；在服用本品后躺臥、和/或不用一滿(mǎn)杯水（175-250ml）送服和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的病人，發(fā)生嚴(yán)重食管不良事件的危險(xiǎn)性較大。目此，向病人提供詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的（見(jiàn)用法用量）。對(duì)于那些因智力殘疾而不能遵守用藥指南的患者，應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下應(yīng)用本品治療。因?yàn)楸酒穼?duì)上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潛在的疾病，故應(yīng)慎用于患有活動(dòng)性上消化道疾病如吞咽困難，食管疾病(包括已知的巴雷特食管)胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史（近1年內(nèi)）。曾經(jīng)有上市后報(bào)告表明，使用本品會(huì)發(fā)生胃和十二指腸潰瘍、一些很?chē)?yán)重、并伴并發(fā)癥、不過(guò)對(duì)照臨床試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些風(fēng)險(xiǎn)增加。礦物質(zhì)代謝阿侖膦酸鈉在開(kāi)始本品治療前、必須糾正低鈣血癥（見(jiàn)禁忌）。應(yīng)對(duì)其它可影響礦物質(zhì)代謝的疾?。ㄈ缇S生素D缺乏）進(jìn)行有效治療。對(duì)于這些患者，在本品治療期間應(yīng)，監(jiān)測(cè)血清鈣和低鈣血癥的癥狀。推測(cè)可能是因?yàn)榘鲱徕c的增加骨密度的作用，可能會(huì)發(fā)生輕度無(wú)癥狀的血清鈣和磷水平下降。維生素D3 不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用本品治療維生素D缺乏（通常定義為25-羥維生案D水平低于9ng/mL）。維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)患者可能需要補(bǔ)充較高劑量的維生素D的補(bǔ)充量（見(jiàn)用法用量）。對(duì)于胃腸道吸收不良綜合癥患者、可能需要補(bǔ)充較高劑量維生素并考慮檢測(cè)25-羥維生素D水平。對(duì)于與1、25二羥維生素D過(guò)度生成相關(guān)的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉狀瘤病)補(bǔ)充維生素D3 可能會(huì)加重高鈣血癥和/或高鈣尿。在這些患者中，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣水平。肌肉骨骼疼痛據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告，在使用二膦酸鹽(批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥)的患者中，曾偶爾發(fā)生嚴(yán)重骨、關(guān)節(jié)和/或肌自疼痛（見(jiàn)不良反應(yīng)）。在這些藥物中包括阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）。多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。應(yīng)用藥物后至癥狀發(fā)作的時(shí)間從1天至數(shù)月不等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀、應(yīng)停用。多數(shù)患者停藥后癥狀減輕。重新使用同一藥物或其它二膦酸鹽后一些患者可再次出現(xiàn)癥狀。在接受二膦酸鹽長(zhǎng)期治療(通常超過(guò)三年)的少數(shù)患者中，經(jīng)報(bào)告了股骨轉(zhuǎn)子下及股骨干近端低能量骨折。一些是非創(chuàng)傷性的應(yīng)力性骨折（一些報(bào)告也稱(chēng)為不全性骨折）。在發(fā)生完全性骨折前數(shù)周至數(shù)月，一些患者發(fā)生了受累區(qū)域的前驅(qū)疼痛，常常伴有應(yīng)力性骨折的影像學(xué)特點(diǎn)。大約三分之一的患者發(fā)生雙側(cè)性骨折，因此對(duì)于已發(fā)生過(guò)股骨干應(yīng)力性骨折的患者應(yīng)該檢查對(duì)側(cè)股骨。類(lèi)似臨床特征的應(yīng)力性骨折也發(fā)生于未接受二瞵酸鹽治療的患者中。應(yīng)該對(duì)懷疑有應(yīng)力性骨折的患者進(jìn)行評(píng)怙，包括對(duì)已知原因和危險(xiǎn)因素評(píng)估（維生素D缺乏、吸收障礙、糖皮質(zhì)激素使用、既往應(yīng)力性骨折、下肢關(guān)節(jié)炎或骨折、過(guò)度活動(dòng)或莉量增加、糖尿病、長(zhǎng)期酗酒）、并需要接受適當(dāng)?shù)某C正治療。對(duì)于發(fā)生了應(yīng)力性骨折的患者，在未評(píng)怙確定之前?；趥€(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)怙，應(yīng)慎重考慮中斷二膦酸鹽治療。在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）的安慰劑對(duì)照床床試驗(yàn)中，在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）組和安慰劑組之間、發(fā)生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。頜骨壞死在服用二膦酸鹽的患者中，曾經(jīng)報(bào)道發(fā)生頜骨壞死(ONJ)，通常與拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）相關(guān)、并導(dǎo)致愈合延遲。在報(bào)告的與二膦酸鹽相關(guān)的頜骨壞死中、多數(shù)見(jiàn)于接受二膦酸鹽靜脈潔療的癌癥患者。但是、一些也見(jiàn)于口服二膦酸鹽的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。頜骨壞死的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括癌癥、伴隨治療（如化療、放療和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物）、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾病(如先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血障礙、感染)和吸煙。在接受二膦酸鹽治療時(shí)發(fā)生了頜骨壞死的患者應(yīng)接受口腔外科醫(yī)生的醫(yī)治。牙科手術(shù)可能會(huì)使疾病加重。對(duì)于需要牙科手術(shù)的患者，沒(méi)有數(shù)據(jù)證明停止二膦酸鹽治療是否會(huì)減少頜骨壞死（ONJ）的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該基于個(gè)體的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、根據(jù)醫(yī)生的臨床判斷指導(dǎo)每個(gè)患者的治療計(jì)劃。漏服劑量須知本品應(yīng)該在每周固定的一天晨起時(shí)使用。應(yīng)當(dāng)告訴病人，如果漏服一次每周劑量，應(yīng)當(dāng)在記起后的早晨服用一片。不可在同一天服用兩片、而應(yīng)按其最初選擇的日期計(jì)劃、仍然每周服用一片。腎功能不全不推薦在腎功能不全（肌酐清除率<35ml/min）患者中應(yīng)用本品（見(jiàn)用法用量）

鈣補(bǔ)充劑/制酸劑：鈣補(bǔ)充劑、制酸劑和某些口服藥物很可能干擾阿侖瞵酸鈉(FOSAMAX)的吸收。因此，患者服用本品后必須至少一個(gè)半小時(shí)才能服用任何其它口服藥物。阿司匹林：在臨床研究中，在合并使用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)(日劑量高于10mg)和含阿司匹林藥物的患者中，上消化道的不良事件發(fā)生率增加。非甾體抗炎藥(NSAIDs)正在服用非甾體抗炎藥的患者可使用復(fù)方阿侖膦酸鈉。在一項(xiàng)為期3年的對(duì)照臨床研究中(n=2027)，大多數(shù)患者伴隨使用非甾體抗炎藥，服用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)5或10mg/天的患者中上消化道不良事件與那些服用安慰劑的患者相似。但是，因?yàn)榉晴摅w抗炎藥的使用與胃腸道刺激有關(guān)，因此在伴隨使用本品期間必須予以警告。由于非甾體抗炎藥會(huì)引起胃腸道刺激；當(dāng)與阿侖膦酸鈉同時(shí)使用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎?？梢愿蓴_維生素D3 吸收的藥物Olestra(油脂代用品)、礦物油、奧利司他及膽酸驁合劑(例如，消膽胺，考來(lái)替泊)可以干擾維生素D的吸收，此時(shí)考慮補(bǔ)充維生素D?？稍黾泳S生素D3 分解代謝的藥物，抗驚厥藥、甲氰咪胍和噻嗪類(lèi)藥物可以增加維生素D的分解代謝。此時(shí)應(yīng)考慮補(bǔ)充維生素D。

阿侖膦酸鈉分別經(jīng)口單次給予雌性大鼠和小鼠552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）阿侖膦酸鈉后具有明顯的致死性。這些值在雄性中稍高、分別為626和1280mg/kg。犬經(jīng)口給予劑量直至200mg/kg（4000/m2）亦未出現(xiàn)死亡?？诜^(guò)量可能引起低血鈣，低血磷和上胃腸道不良事件，如胃部不適、胃灼熱、食道炎、胃炎或潰瘍。應(yīng)給予牛奶或制酸劑以結(jié)合阿侖膦酸鈉。自于存在對(duì)食管刺激的風(fēng)險(xiǎn)，目此應(yīng)避免引起嘔吐，患者應(yīng)保持充分的直立狀態(tài)。不宜進(jìn)行透析治療。維生素D3 經(jīng)口單次給予小鼠高劑量維生素D3的激素代謝物骨化三醇（4mg/kg）具有明顯的致死性。盡管以高達(dá)600000IU的劑量間歇性（每年一次或每年兩次）單次給予鈣化醇（維生素D2）沒(méi)有出現(xiàn)有關(guān)毒性的報(bào)道，但僅有有限的與維生素D3有關(guān)的急性毒性信息。維生素D中毒引起的體征和癥狀包括高血鈣癥、高鈣尿癥、厭食、惡心、嘔吐、多尿、煩渴、乏力和嗜睡。對(duì)懷疑有維生素D中毒的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血清和尿鈣水平。對(duì)于嚴(yán)重高血鈣患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括限制食源性鈣攝入、大量飲水和全身糖皮質(zhì)激素治療。透析治療并不利于維生素D的消除。

作用機(jī)制阿侖膦酸鈉動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細(xì)胞水平、阿侖膦酸鈉對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的部位有親嗜性。正常情況下、破骨細(xì)胞粘附于骨表面但缺乏皺褶，而皺褶的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實(shí)能抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進(jìn)行的有關(guān)標(biāo)記有放射或行動(dòng)的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示、破骨細(xì)胞表面的攝入是成骨細(xì)胞表面的10倍。標(biāo)記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉之上，后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性。因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測(cè)量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即，骨重建部位的數(shù)量)而且在這些重建部位、骨形成超過(guò)骨吸收、從而使骨量逐漸增加。維生素D3 維生素D3是皮膚在紫外線(xiàn)的作用下由7-脫氫膽固醇光化學(xué)轉(zhuǎn)換為維生素D3前體。然后非酶同分異構(gòu)化而生成維生素D3。在缺乏充足陽(yáng)光照射下，維生素D3主要來(lái)自飲食中的營(yíng)養(yǎng)成份。皮膚和飲食中的維生素D3(吸收入乳糜微粒)在肝臟轉(zhuǎn)換為25-羥基維生素D3，在甲狀旁腺素和低磷血癥的刺激下，進(jìn)一步在腎臟轉(zhuǎn)化為具有鈣調(diào)節(jié)活性的1，25二羥基維生素D3(骨化三醇)。1、25二羥基維生素D3的基本作用是增加腸道對(duì)鈣磷的重吸收，以及調(diào)節(jié)血清鈣，腎臟鈣和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要維生素D3。當(dāng)缺乏陽(yáng)光照射或營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)會(huì)引起維生素D不足。維生素D不足與負(fù)鈣平衡、骨量丟失、骨折危險(xiǎn)性增高相關(guān)。嚴(yán)重時(shí)、維生素D缺乏會(huì)引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、低磷血癥、近端肌自乏力、骨軟化、進(jìn)一步增加骨質(zhì)疏松癥患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 動(dòng)物毒理急性毒性阿侖膦酸鈉對(duì)雌性大鼠和小鼠來(lái)說(shuō)，口服阿侖膦酸鈉的LD50值分別為552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相當(dāng)于人類(lèi)口服劑量*27600和48300mg）。對(duì)雄性鼠、這些值要略高-些、分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達(dá)200mg/kg。（400mg/m2）仍未見(jiàn)致死作用（相當(dāng)于人類(lèi)口服劑量*10000mg）。 *以患者的體重為50公斤計(jì)維生素D3 給予小鼠單次口服大劑量維生素D3代謝產(chǎn)物--骨化三醇(4mg/kg)治療，會(huì)引起明顯的致死性。慢性毒性阿侖膦酸鈉對(duì)大鼠和狗分別進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)一年和三年的重復(fù)劑量毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖瞵酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個(gè)方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保目了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降；血鈣和血磷的濃度一過(guò)性下降。這些都與阿侖瞵酸鈉預(yù)期的藥理活性相關(guān)。對(duì)腎毒性最敏感的物種(如狗)出現(xiàn)腎毒性的劑量相當(dāng)于人類(lèi)至少應(yīng)用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物。這可能是自于對(duì)黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過(guò)2.5mg/kg/天時(shí)。維生素D3 一項(xiàng)為期26周、重復(fù)劑量口服的毒性研究觀(guān)察了維生素D3對(duì)大鼠相關(guān)的影響，包括腎臟鈣化和腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤。這些改變見(jiàn)于劑量≥5000IU/kg/天。致癌作用阿侖膦酸鈉口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀(guān)察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀(guān)察92周均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。維生素D3 維生素D3的致癌作用在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中尚未進(jìn)行研究。致突變作用阿侖膦酸鈉無(wú)論有無(wú)代謝活性，體外微生物致突變?cè)囼?yàn)未發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣、體外哺乳細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞堿性洗脫試驗(yàn)以及靜脈給予小鼠阿侖磷酸鈉每天25mg/kg(75mg/m2)體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)也均未發(fā)現(xiàn)其有致突變作用。但是，中國(guó)倉(cāng)鼠卵細(xì)胞的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)發(fā)現(xiàn)：阿侖膦酸鈉濃度大于5mM時(shí)有弱細(xì)胞毒作用，這對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)無(wú)相關(guān)性。因?yàn)?，體內(nèi)的治療劑量不可能達(dá)到同樣濃度。而且，五項(xiàng)基因毒性研究中有四項(xiàng)都是純陰性結(jié)果，包括與人類(lèi)致癌可能性最直接相關(guān)的研究(體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)和微生物致突變?cè)囼?yàn))以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明阿侖膦酸鈉對(duì)人類(lèi)沒(méi)有基因毒性或致癌的危險(xiǎn)。維生素D3 在具有或不具有代謝活性的微生物基因突變分析中，以及在小鼠的體內(nèi)微核研究中，骨化三醇-維生素D3的代謝產(chǎn)物，未發(fā)現(xiàn)具有基因毒性。繁殖阿侖膦酸鈉口服給予大鼠阿侖瞵酸鈉每天5mg/kg對(duì)兩性的生育和繁殖能力都沒(méi)有影響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關(guān)的影響是大鼠分娩困難，這與藥物介導(dǎo)的低鈣血癥直接相關(guān)，這種影響可通過(guò)給大鼠補(bǔ)充鈣來(lái)預(yù)防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒(méi)有任何影響。維生素D3 餐前給予大劑量(150000到200000IU/kg/天)麥角骨化醇(維生素D2)引起發(fā)情周期改變，并抑制大鼠妊娠。維生素D3對(duì)雄性大鼠生殖力的影響尚不清楚。生長(zhǎng)發(fā)育阿侖膦酸鈉有關(guān)生長(zhǎng)發(fā)育的毒性研究中、給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響。維生素D3 維生素D3的資料尚未獲得。給予妊娠兔子大劑量(隔日≥10000IU)維生素D2，與對(duì)照組相比，胚胎主動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率較高。給予懷孕大鼠維生素D2(40000IU/天)，可起新生小鼠死亡、生體重下降、產(chǎn)后長(zhǎng)骨發(fā)育不良。

吸收阿侖膦酸鈉以靜脈劑量(IV)作參考，空腹及標(biāo)準(zhǔn)早餐前2小時(shí)給予阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64％在男性為0.6％，兩者相似。阿侖膦酸鈉維D3片(70mg/2800IU)片劑中的阿侖膦酸鈉和阿侖瞵酸鈉70mg片劑中的具有生物等效性。在49例絕經(jīng)期婦女中進(jìn)行研究，以考察進(jìn)食時(shí)間對(duì)阿侖膦酸鈉生物利用度的影響，當(dāng)10mg阿侖膦酸鈉于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐前0.5或1小時(shí)給予時(shí)，與進(jìn)食前2小時(shí)給藥相比，生物利用度減少(大約40％)。在治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的研究中至少于進(jìn)食早餐前30分鐘給予阿侖膦酸鈉都是有效的。不管阿侖膦酸鈉于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐的同時(shí)給予或進(jìn)食2小時(shí)后給予，其生物利用度均可以忽略不計(jì)。伴隨使用阿侖膦酸鈉和咖啡或橙汁均減少生物利用度大約60％。維生素D3 空腹、在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)膳食前兩小時(shí)給予阿侖膦酸鈉維D3片，維生素D3的血清-濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的基線(xiàn)校正平均面積(AUC0-120hrs)為120.7ng-hr/ml。維生素D3的基線(xiàn)校正平均最大血清濃度(Cmax)為4.0ng/mL，基線(xiàn)校正平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為10.6小時(shí)。阿侖膦酸鈉維D3片中的2800IU維生素D3的生物利用度與單用2800IU維生素D3相似。分布阿侖膦酸鈉臨床前研究(雄性大鼠)表明、靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過(guò)尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28L?？诜o予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃度過(guò)低，難以進(jìn)行檢驗(yàn)分析(小于5ng/ml)。其血漿蛋自結(jié)合率約為78％。維生素D3 藥物吸收后，維生素D3作為乳糜顆粒的一部分進(jìn)入血液，絕大部分維生素D3快速分布于肝臟，在肝臟代謝為主要貯存形式--25-羥基維生素D3，少部分以維生素D3的形式貯存于脂肪和肌肉組織，以后釋放入血循環(huán)。循環(huán)中的維生素D3與維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合。代謝阿侖膦酸鈉還沒(méi)有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉在動(dòng)物或人體內(nèi)代謝。維生素D3 維生素D3在肝臟快速羥化代謝為25-羥基維生素D3，然后在腎臟代謝為1，25二羥基維生素、后者是維生素D3生物活性形式，并在清除前進(jìn)一步羥化，小部分維生素D3在排泄前被糖脂化。清除阿侖膦酸鈉一次性靜脈給予14C標(biāo)記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50％的放射活性在72小時(shí)內(nèi)由尿排泄，糞便中沒(méi)有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖瞵酸鈉后測(cè)定其腎清除率為71ml/min(64、78、90％Cl[可信區(qū)間])系統(tǒng)清除率不超過(guò)200ml/min。靜脈給藥后6小時(shí)內(nèi)其血漿濃度下降95％以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計(jì)大于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。根據(jù)上述結(jié)果，怙計(jì)用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)(10mg/天)口服治療10年后，每日從骨骼中釋放的阿侖膦酸鈉量大約占從胃腸道吸收的量的25％。維生素D3 給予健康個(gè)體放射活性的維生素D3、48時(shí)后尿液放射活性的平均清除率是2.4％，而4天后糞便放射活性的平均清除率是4.9％。兩種情況下、清除的放射性幾乎均來(lái)自代謝產(chǎn)物。口服阿侖膦酸鈉維生素D3片后血清維生素D3的平均半衰期大約為2小時(shí)。特殊人群兒童：阿侖膦酸鈉在兒童中的口服生物利用度與成人相似；但是，沒(méi)有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉維D3片適用于兒童。性別：阿侖膦酸鈉在男性和女性中的生物利用度以及靜脈內(nèi)給藥后排泄入尿中的部分相似。老年人阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉在老年人和較年輕患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。對(duì)阿侖瞵酸鈉無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(見(jiàn)[用法用量]) 老年人對(duì)食源中維生素D3的需求量增加。種族：對(duì)由于種族差異所致藥代動(dòng)力學(xué)差異未進(jìn)行研究。腎功能不全：阿侖膦酸鈉臨床前研究表明腎功能衰竭大鼠的血漿、腎、脾和脛骨中的藥物濃度增加。在健康對(duì)照中、未在骨中沉積的藥物被快速排泄入尿中。年輕雄性大鼠靜脈自給藥3周后，累積劑量達(dá)35mg/kg亦未發(fā)現(xiàn)骨攝取達(dá)飽和的跡象。盡管沒(méi)有可供使用的臨床信息，但很可能如同動(dòng)物體內(nèi)一樣，在腎功能低下的患者中經(jīng)腎消除的阿侖膦酸鹽將減少。由此預(yù)計(jì)阿侖膦酸鹽在腎功能低下患者骨中的蓄積可能會(huì)稍高。對(duì)輕到中度腎功能不全(肌酐清除率為35-60ml/min)患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，由于缺乏在腎功能衰竭患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦阿侖膦酸鈉片用于更加嚴(yán)重的腎功能不全患者(肌酐清除率＜35ml/min) 維生素D3 腎功能不全患者產(chǎn)生活性1、25-二羥維生素D3代謝物的能力降低。肝功能不全：阿侖瞵酸鈉目為有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究。無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。維生素D3 維生素D3在由于膽汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能夠被充分地吸收。病人特征臨床前研究表明此藥不在骨內(nèi)沉積而迅速由尿排泄。在動(dòng)物身上長(zhǎng)期累積靜脈結(jié)藥35mg/kg沒(méi)有發(fā)現(xiàn)骨吸收飽和的證據(jù)。盡管還沒(méi)有臨床資料，但腎功能受損時(shí)，和動(dòng)物研究的結(jié)果一樣。阿侖瞵酸鈉通過(guò)腎的清除很可能會(huì)下降。因此當(dāng)腎功能受損時(shí)，阿侖膦酸鈉在體內(nèi)的蓄積可能會(huì)增加（見(jiàn)用法用量）。